Theo dõi nồng độ thuốc: Từ thời điểm lấy mẫu đến quyết định liều

Hình 1. Chu trình TDM từ chỉ định đến điều chỉnh liều. Sơ đồ nguyên bản của NEWBIE ICU, tổng hợp từ nội dung và tài liệu tham khảo của bài; không sao chép hình xuất bản.

Mục tiêu: Chỉ định TDM đúng thuốc/người bệnh, lấy mẫu đúng thời điểm, diễn giải total–free concentration và biến nồng độ thành quyết định liều có kiểm chứng.

1. TDM là một quy trình, không phải một xét nghiệm

TDM hữu ích khi:

• quan hệ exposure–hiệu quả/độc tính rõ;
• therapeutic index hẹp;
• PK biến thiên lớn;
• endpoint lâm sàng khó đo sớm;
• assay và mục tiêu tồn tại;
• kết quả đủ nhanh để thay liều.

Chuỗi:

câu hỏi → liều/giờ chính xác → mẫu đúng → assay → diễn giải PK/PD → chỉnh liều → kiểm tra lại. Đây là lý do TDM phải được xem như một quy trình lâm sàng có kiểm soát, thay vì chỉ là một kết quả xét nghiệm.¹

Một nồng độ không thời gian/liều gần như không thể diễn giải.

2. Trước khi lấy mẫu

Ghi:

• thuốc, formulation, đường;
• liều, infusion duration, giờ bắt đầu/kết thúc;
• tất cả liều gần đây và missed dose;
• giờ mẫu;
• cân nặng, thận/gan/UO;
• RRT/ECMO và downtime;
• albumin, tương tác;
• chỉ định/MIC;
• endpoint/toxicity.

Không lấy từ lumen đang truyền cùng thuốc nếu không có quy trình discard/flush vì contamination.

3. Peak, trough, random và AUC

• peak: sau phân bố theo thuốc; lấy quá sớm đo pha phân bố.
• trough: ngay trước liều tiếp; mẫu “2 giờ trước” không phải trough thật.
• random: chỉ có ý nghĩa khi biết thời điểm và mô hình.
• AUC: có thể từ 2 mẫu hoặc Bayesian 1–2 mẫu với model đã xác nhận.

Steady state thường sau 4–5 t½, nhưng ICU không thể chờ với thuốc cấp cứu; Bayesian/early sampling và liều nạp cho phép chỉnh sớm.

4. Total và free concentration

Chỉ thuốc tự do phân bố/tác dụng/lọc. Total có thể đánh lừa khi:

• albumin thấp;
• uremia;
• bilirubin cao;
• thai kỳ;
• cạnh tranh binding.

Phenytoin/valproate: ưu tiên free level khi ICU; công thức hiệu chỉnh chỉ ước tính và sai trong uremia/critical illness. Vancomycin binding biến thiên nhưng TDM quy ước dùng total theo mô hình.

5. Vancomycin

Hướng dẫn 2020 khuyến nghị AUC₍24₎/MIC 400–600 (giả định MIC 1 mg/L bằng broth microdilution) cho nhiễm MRSA nặng, thay vì trough 15–20 đơn độc, để cân bằng hiệu quả/AKI.²

Lưu ý:

• không ngoại suy mục tiêu này cho mọi vi khuẩn/chỉ định;
• liều nạp theo cân nặng/bệnh cảnh;
• Bayesian ưu tiên, hoặc 2 mẫu;
• thận thay đổi/RRT cần lặp;
• MIC assay có sai số.

6. Aminoglycoside

Mục tiêu peak/Cmax–MIC cho hiệu quả và trough thấp cho độc tính. Extended-interval nomogram chỉ áp dụng quần thể/phác đồ xác định; không dùng trong thai, bỏng, endocarditis, unstable renal/RRT nếu ngoài validation.

Lấy peak đúng sau phân bố và trough; theo dõi thận, thính giác/tiền đình và tổng course. TDM không loại độc hoàn toàn.

7. Beta-lactam và antimicrobial khác

Beta-lactam TDM đo nồng độ để đạt fT>MIC/4×MIC tùy protocol và tránh độc thần kinh. Hữu ích trong ARC, AKI, RRT, ECMO, CNS infection và MIC cao. Position paper khuyến nghị/ủng hộ TDM nhiều kháng sinh ở ICU nơi có năng lực.³

Voriconazole: trough vì nonlinear PK, tương tác/CYP2C19 và độc gan–thần kinh; mục tiêu tùy chỉ định. Linezolid: TDM ở thận, kéo dài, MDR để cân AUC/MIC và giảm tiểu cầu.

8. Digoxin

Lấy ≥6–8 giờ sau liều (sau phân bố), tốt hơn trước liều. Độc tính phụ thuộc K/Mg/Ca, thận, tuổi và tương tác; có thể độc trong “range”. Trong ngộ độc cấp, nồng độ sớm trước phân bố không phản ánh mô; quyết định Fab dựa lâm sàng/ECG/K/liều.

9. Lithium

Thường lấy trough 12 giờ sau liều ở điều trị mạn. Thận, Na/nước, NSAID, ACEi/ARB, thiazide làm tăng. Trong ngộ độc, nồng độ nối tiếp và triệu chứng thần kinh/thận quyết định dialysis; rebound sau dialysis cần theo dõi.

10. Antiepileptic

• phenytoin: nonlinear, free level;
• valproate: free level ở albumin thấp; ammonia/gan/tiểu cầu;
• phenobarbital: nồng độ + an thần/hô hấp;
• carbamazepine: active metabolite, Na, tương tác;
• levetiracetam: TDM chọn lọc trong thận/RRT, thai, refractory.

Không điều trị số nếu người bệnh kiểm soát tốt/không độc và mục tiêu không phù hợp chỉ định.

11. Immunosuppressant

Tacrolimus/cyclosporine có biến thiên, CYP3A/P-gp và nephrotoxicity. Assay, specimen whole blood và target khác theo tạng/thời gian sau ghép. Azole/macrolide/rifampicin gây tương tác lớn; phối hợp transplant pharmacist.

12. Bayesian dosing

Mô hình population + dữ liệu cá thể ước tính PK và AUC, cho phép mẫu không đúng steady state. Điều kiện:

• model phù hợp quần thể/RRT;
• giờ liều/mẫu chính xác;
• assay tin cậy;
• kiểm tra posterior fit;
• vẫn đánh giá lâm sàng.

“Phần mềm khuyến nghị” không tự động là y lệnh.

13. Khi kết quả bất ngờ

1. đúng người/thuốc/đơn vị?
2. giờ liều/mẫu thật?
3. lấy từ line nhiễm?
4. missed/extra dose?
5. thận/RRT/albumin thay đổi?
6. tương tác, absorption?
7. assay interference?
8. đo lại trước thay lớn nếu người bệnh ổn; xử trí ngay nếu toxicity.

14. Ca minh họa

Phenytoin total 8 µg/mL “thấp”, albumin 18 g/L, AKI và nystagmus. Tăng liều có thể độc vì free fraction cao. Dừng/đánh giá triệu chứng, đo free level và tương tác; không chỉ áp khoảng total.

Sai lầm thường gặp

• TDM là lấy trough cho mọi thuốc.
• Mẫu bất kỳ gọi trough.
• Total level luôn phản ánh active drug.
• Đợi steady state trong nhiễm nặng.
• AUC 400–600 áp mọi vancomycin indication.
• Nồng độ trong khoảng loại trừ độc.

Điểm cần nhớ

1. Giờ liều/mẫu là phần của kết quả.
2. Chọn peak/trough/AUC theo PK/PD.
3. Albumin/uremia khiến total level sai ý nghĩa.
4. TDM cần endpoint/toxicity và lặp sau thay đổi.
5. Bayesian hỗ trợ, không thay thẩm định lâm sàng.

Tài liệu tham khảo

Tài liệu phục vụ học tập, không thay thế assay-specific target, dược sĩ TDM hoặc quyết định độc chất học.