NEWBIE ICUTra cứu nhanh
Trang chủ›Thư viện›Kiến thức nền
Kiến thức nền · Dược lý hồi sức

Điều chỉnh liều theo chức năng gan: Từ dòng máu, enzyme đến protein binding

AST/ALT phản ánh tổn thương tế bào, không đo clearance. Bilirubin phản ánh bài tiết/cholestasis; INR phản ánh tổng hợp nhưng bị ảnh hưởng vitamin K, DIC, warfarin; albumin thay đổi chậm và do viêm/rò mạch.

THỜI GIAN ĐỌC
5phút
CẬP NHẬT
2026-08-08
PHẠM VI
Tham khảo lâm sàng
HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH5 phút đọc

Điều chỉnh liều theo chức năng gan: Từ dòng máu, enzyme đến protein binding

Sơ đồ Điều chỉnh liều theo chức năng gan: Dòng máu gan — và sốc; Hoạt tính — enzyme; Gắn protein — và Vd; Bài tiết mật — ứ mật; Đáp ứng–độc tính — để chỉnh liều.
Sơ đồ Điều chỉnh liều theo chức năng gan: Dòng máu gan — và sốc; Hoạt tính — enzyme; Gắn protein — và Vd; Bài tiết mật — ứ mật; Đáp ứng–độc tính — để chỉnh liều.

Hình 1. Các yếu tố quyết định phơi nhiễm thuốc khi suy gan. Sơ đồ nguyên bản của NEWBIE ICU, tổng hợp từ nội dung và tài liệu tham khảo của bài; không sao chép hình xuất bản.

Mục tiêu: Phân tích clearance gan theo dòng máu, enzyme và phần tự do; hiểu giới hạn Child–Pugh trong ICU và hiệu chỉnh liều dựa trên thuốc, kiểu bệnh gan, endpoint và TDM.

1. Không có “creatinine của gan”

AST/ALT phản ánh tổn thương tế bào, không đo clearance. Bilirubin phản ánh bài tiết/cholestasis; INR phản ánh tổng hợp nhưng bị ảnh hưởng vitamin K, DIC, warfarin; albumin thay đổi chậm và do viêm/rò mạch.

Vì vậy không có một xét nghiệm chuyển trực tiếp thành “giảm liều 50%”.

2. Mô hình well-stirred

CLh = Qh × fu × Clint /(Qh + fu × Clint)

  • Qh: dòng máu gan;
  • fu: phần thuốc tự do;
  • Clint: intrinsic clearance của enzyme/transport.

High-extraction drug

fu×Clint >> Qh → CL gần phụ thuộc Qh. Shock, suy tim, vận mạch và shunt làm giảm clearance; first-pass giảm làm sinh khả dụng đường uống tăng.

Ví dụ tương đối: morphine, propranolol, lidocaine.

Low-extraction drug

CL phụ thuộc fu×Clint. Xơ gan giảm enzyme và albumin; total concentration thay đổi phức tạp.

Ví dụ warfarin, phenytoin, diazepam (phân loại tùy điều kiện).

Mô hình giúp tư duy nhưng không thay dữ liệu từng thuốc.1

3. Bệnh gan thay đổi PK

  • giảm hepatocyte/enzyme/transport;
  • giảm dòng và shunt cửa–chủ;
  • albumin thấp, alpha-1 acid glycoprotein thay đổi;
  • ascites/phù tăng Vd thuốc ưa nước;
  • cholestasis giảm biliary excretion;
  • thận kèm hepatorenal/AKI;
  • ruột phù và hấp thu thất thường.

Thuốc gắn protein cao có total level thấp nhưng free level cao. Ví dụ phenytoin/valproate: ưu tiên free level hoặc hiệu chỉnh thận trọng.

4. Child–Pugh: hữu ích nhưng có giới hạn

Child–Pugh gồm bilirubin, albumin, INR, ascites, encephalopathy; được phát triển tiên lượng xơ gan/phẫu thuật, không phải thước đo clearance cho mọi thuốc.

Hạn chế ICU:

  • ascites/encephalopathy chủ quan và bị thuốc;
  • albumin/INR do sepsis, dinh dưỡng, DIC;
  • không áp tốt acute liver failure;
  • hai người cùng lớp có phenotype khác;
  • nhãn thuốc thường nghiên cứu Child–Pugh nhưng ngoại suy hạn chế.

MELD cũng là tiên lượng, không là công thức liều.

5. Acute liver failure và shock liver

AST/ALT rất cao không nhất thiết clearance mọi thuốc giảm tương ứng. Acute liver failure kèm INR/encephalopathy, lactate/hypoglycemia và organ dysfunction có thay đổi nhanh. Hypoxic hepatitis có thể hồi nhanh khi tưới máu sửa.

Đánh giá hằng ngày và tránh thuốc độc gan/ức chế CNS không cần; liên hệ trung tâm gan khi chỉ định.

6. Cholestasis

Tăng bilirubin/ALP và giảm mật có thể tích lũy thuốc thải mật/metabolite. Tắc mật được dẫn lưu làm clearance thay đổi. Không dùng bilirubin đơn độc để chỉnh mọi thuốc.

7. Liều nạp và duy trì

  • Vd tăng do ascites/phù có thể cần liều nạp thuốc ưa nước không giảm;
  • albumin thấp làm free fraction tăng, cần cân nhắc toxicity;
  • duy trì giảm khi intrinsic clearance/biliary excretion giảm;
  • high-extraction oral bioavailability có thể tăng do mất first-pass.

Không dùng một tỷ lệ giảm chung. FDA khuyến nghị nghiên cứu PK ở hepatic impairment và phân loại theo Child–Pugh cho nhãn, nhưng quyết định vẫn từng thuốc.2

8. Các nhóm cần chú ý

Sedative/opioid

Giảm clearance và tăng nhạy encephalopathy → bắt đầu thấp, titrate RASS/đau, giãn khoảng, tránh benzodiazepine dài khi có thể. Remifentanil chuyển hóa esterase nhưng vẫn cần theo dõi PD.

Anticoagulant

INR nền không phản ánh “tự chống đông”; giảm cả yếu tố tiền/chống đông. DOAC có chống chỉ định/giới hạn theo Child–Pugh và thuốc cụ thể. Heparin monitor bị ảnh hưởng antithrombin/aPTT.

Acetaminophen

Có thể dùng liều giới hạn trong xơ gan ổn định theo chuyên gia; nguy cơ tăng với rượu/suy dinh dưỡng. Không thay bằng NSAID vô thức vì nguy cơ thận/chảy máu.

Kháng sinh/kháng nấm

Một số thải mật/gan (ceftriaxone, macrolide, azole, echinocandin), nhưng khuyến cáo khác theo thuốc. Azole còn tương tác CYP/QT và TDM.

Lactulose/rifaximin

Điều trị encephalopathy theo endpoint đi tiêu/tri giác; quá mức gây tiêu chảy, tăng Na/K thấp và AKI.

9. DDI trong bệnh gan

Ức chế enzyme có tác động lớn khi dự trữ clearance giảm; cảm ứng cần thời gian. Shunt và giảm first-pass tăng nồng độ thuốc oral high-extraction. Rà CYP3A4/2C9/2C19, P-gp, QT và độc gan cộng hợp.

10. Độc gan do thuốc

Phân loại:

  • hepatocellular (R ratio cao);
  • cholestatic;
  • mixed.

R = (ALT/ULN)/(ALP/ULN) tại khởi phát. R≥5 hepatocellular, ≤2 cholestatic, 2–5 mixed. Loại trừ viral, ischemia, biliary và sepsis. Hy's law cảnh báo DILI nặng khi hepatocellular + bilirubin tăng không do tắc và không có nguyên nhân khác.

Không re-challenge thuốc nghi nặng nếu không chỉ định chuyên gia.

11. Quy trình kê thuốc

  1. Chỉ định/lựa chọn ít độc hơn?
  2. Acute hay chronic, cholestasis hay hepatocellular?
  3. Child–Pugh có áp dụng cho nhãn?
  4. High/low extraction, protein binding, active metabolite?
  5. Ascites/albumin/thận?
  6. Tương tác CYP/transport/QT?
  7. Liều nạp và duy trì?
  8. Endpoint, toxicity và TDM/free concentration?
  9. Đánh giá lại sau thay gan/thận/dẫn lưu.

Khuyến cáo thực hành nhấn mạnh giảm liều hoặc kéo khoảng với thuốc clearance gan hẹp, bắt đầu thận trọng và titrate theo đáp ứng vì dữ liệu thường thiếu.3

12. Ca minh họa

Người xơ gan Child–Pugh C, albumin 20, ascites, encephalopathy nhận phenytoin; total level “thấp” nhưng rung giật nhãn cầu/lơ mơ. Free fraction có thể cao; tăng liều theo total gây độc. Đo free phenytoin, rà tương tác và đánh giá nguyên nhân thần kinh.

Sai lầm thường gặp

  • ALT cao = clearance giảm cùng tỷ lệ.
  • Child–Pugh là eGFR của gan.
  • Albumin thấp nghĩa tăng liều vì total thấp.
  • Xơ gan “tự chống đông”.
  • Giảm mọi liều nạp.
  • Không xét thận kèm và tương tác.

Điểm cần nhớ

  1. Clearance gan phụ thuộc Qh, fu và Clint.
  2. Không có marker đơn chuyển thành liều.
  3. Child–Pugh hữu ích theo nhãn nhưng hạn chế ICU/ALF.
  4. Ascites tăng Vd; albumin thấp làm total level đánh lừa.
  5. Chọn thuốc, titrate endpoint và TDM/free level khi có.

Tài liệu tham khảo

Tài liệu phục vụ học tập, không thay thế nhãn thuốc, chuyên gia gan mật hoặc TDM cá thể.

Footnotes

  1. Verbeeck RK. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with hepatic dysfunction. Eur J Clin Pharmacol. 2008;64:1147–1161. doi:10.1007/s00228-008-0553-z. ↩

  2. U.S. Food and Drug Administration. Pharmacokinetics in Patients with Impaired Hepatic Function: Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling. Guidance for Industry; 2003. FDA guidance. ↩

  3. Delco F, Tchambaz L, Schlienger R, Drewe J, Krähenbühl S. Dose adjustment in patients with liver disease. Drug Saf. 2005;28(6):529–545. doi:10.2165/00002018-200528060-00005. ↩