HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH5 phút đọc

Dược lực học ở người bệnh nặng: Kết nối phơi nhiễm với hiệu quả và độc tính

Sơ đồ Dược lực học trong bệnh nặng: Nồng độ — tại vị trí tác dụng; Gắn đích — thụ thể–enzyme; Đáp ứng — Emax–EC50; Khoảng — điều trị; Hiệu quả — so với độc tính.

Hình 1. Chuỗi từ phơi nhiễm thuốc đến đáp ứng và độc tính. Sơ đồ nguyên bản của NEWBIE ICU, tổng hợp từ nội dung và tài liệu tham khảo của bài; không sao chép hình xuất bản.

Mục tiêu: Hiểu quan hệ nồng độ–đáp ứng, các chỉ số PK/PD kháng sinh và cách bệnh nặng làm thay đổi độ nhạy; đặt mục tiêu hiệu quả song song mục tiêu an toàn.

1. Dược lực học hỏi “thuốc làm gì với cơ thể?”

Bao gồm:

gắn receptor/enzyme/kênh/vi sinh vật;
quan hệ nồng độ–tác dụng;
thời gian khởi phát/kéo dài;
hiệu quả tối đa và potency;
tác dụng không mong muốn.

Nồng độ giống nhau không bảo đảm đáp ứng giống nhau: pH, nhiệt, thụ thể, cơ quan đích, bệnh nền và thuốc phối hợp làm thay đổi độ nhạy.

2. Mô hình Emax

Effect = E₀ + (Emax × C)/(EC₅₀ + C)

Emax: hiệu quả tối đa;
EC₅₀: nồng độ tạo 50% Emax;
C: nồng độ tại effect site.

Tăng liều trên đoạn plateau ít tăng hiệu quả nhưng độc tính vẫn tăng. Có hysteresis giữa nồng độ huyết và tác dụng do chậm vào effect site hoặc metabolite.

3. Therapeutic window

Thuốc hẹp: aminoglycoside, vancomycin, digoxin, lithium, phenytoin, tacrolimus… cần theo dõi/phối hợp lâm sàng. “Khoảng điều trị” là xác suất, không ranh giới tuyệt đối; toxicity có thể trong khoảng và hiệu quả ngoài khoảng.

Ở ICU, albumin thấp/uremia làm total concentration đánh lừa; phần tự do mới tác dụng.

4. Thay đổi độ nhạy trong bệnh nặng

sepsis giảm đáp ứng alpha-adrenergic/vasoplegia;
acidemia giảm co bóp và đáp ứng catecholamine;
chronic opioid/benzodiazepine gây tolerance, withdrawal;
denervation/receptor up- or down-regulation;
rối loạn BBB tăng tác dụng CNS;
điện giải làm tăng proarrhythmia/QT;
tương tác cộng hợp gây chảy máu/ức chế hô hấp.

Do đó titrate theo endpoint và tác dụng phụ, không chỉ µg/kg/phút.

5. PK/PD kháng sinh

Ba chỉ số chính:

fT>MIC

Thời gian nồng độ tự do trên MIC: beta-lactam. Truyền kéo dài/liên tục có thể tăng target attainment sau liều nạp.

fAUC/MIC

Phơi nhiễm tự do so MIC: vancomycin, fluoroquinolone và thuốc khác.

Cmax/MIC

Đỉnh so MIC: aminoglycoside; cần khoảng thấp để giảm độc.

Chuẩn hóa thuật ngữ PK/PD giúp liên hệ dosing với MIC và đáp ứng.¹ MIC có sai số một dilution và có thể trả muộn; không “định liều chính xác tuyệt đối” từ một MIC.

6. Mục tiêu kháng sinh ở ICU

Nhiều chuyên gia dùng mục tiêu beta-lactam cao hơn người không nặng (ví dụ 100% fT>MIC hoặc fT>4×MIC) trong nhóm chọn lọc, nhưng bằng chứng ngưỡng tối ưu chưa đồng nhất. Nghiên cứu DALI cho thấy phơi nhiễm kháng sinh ở người bệnh ICU biến thiên đáng kể và một bộ phận người bệnh không đạt mục tiêu PK/PD.² Position paper quốc tế khuyến nghị TDM thường quy cho aminoglycoside, vancomycin và cân nhắc beta-lactam/linezolid/voriconazole ở ICU nơi có khả năng.³

Không đẩy exposure vô hạn: beta-lactam gây độc thần kinh ở suy thận, linezolid giảm tiểu cầu, aminoglycoside độc thận/tai.

7. Truyền ngắt quãng, kéo dài và liên tục

Beta-lactam:

liều nạp trước để nhanh đạt nồng độ;
kéo dài/liên tục tăng thời gian trên MIC;
phải xét stability, line, tương kỵ và CL;
khi CL giảm, truyền liên tục có thể tích lũy.

Aminoglycoside dùng peak-dependent và post-antibiotic effect; extended interval không phù hợp mọi bệnh (thai, bỏng, endocarditis, CRRT tùy phác đồ).

8. Vasopressor/inotrope

Endpoint:

MAP/DBP;
CRT, ý thức, UO;
CO/tưới máu;
nhịp, thiếu máu đầu chi, lactate.

Norepinephrine tăng MAP qua alpha và một phần beta; tác dụng ròng phụ thuộc preload/afterload. Titrate theo perfusion và toxicity; MAP đạt không chứng minh CO đủ.

9. Sedative, analgesic và NMB

Tác dụng cộng hợp opioid–benzodiazepine–propofol gây tụt huyết áp/ức chế hô hấp. Đặt mục tiêu đau và RASS, daily reassessment, tránh tích lũy.

NMB làm mất biểu hiện co giật/đau nhưng không an thần/giảm đau; phải bảo đảm analgesia–sedation và monitor theo phác đồ.

10. Anticoagulant

Đáp ứng phụ thuộc thận, gan, tiểu cầu, antithrombin, acute-phase proteins và assay. Heparin có thể “resistance” do antithrombin thấp/factor VIII cao; aPTT và anti-Xa khác nhau. Điều chỉnh theo chỉ định và labo địa phương, không dùng cùng ngưỡng mọi reagent.

11. Tolerance, tachyphylaxis và withdrawal

tolerance: cần liều cao dần sau phơi nhiễm;
tachyphylaxis: giảm đáp ứng nhanh;
dependence/withdrawal: ngừng đột ngột gây hội chứng.

Gặp opioid, benzodiazepine, alpha-2 agonist, nitrate và vasopressor chọn lọc. Kế hoạch wean giảm dần khi dùng kéo dài.

12. Đặt endpoint tốt

Một endpoint nên:

liên quan mục tiêu;
đo được và đủ nhanh;
không bị nhiễu quá nhiều;
có ngưỡng toxicity;
có thời điểm đánh giá lại.

Ví dụ: “norepinephrine để MAP 65–70 và CRT cải thiện, giảm nếu loạn nhịp/thiếu máu” tốt hơn “titrate đến huyết áp đẹp”.

13. Ca minh họa

Người septic shock ARC nhận beta-lactam ngắt quãng, MIC ở breakpoint, không cải thiện. Vấn đề có thể fT>MIC không đủ do CL cao. Cân nhắc liều nạp, truyền kéo dài và TDM; đồng thời kiểm soát nguồn và xác minh MIC. Không chỉ đổi kháng sinh rộng hơn mà không xem phơi nhiễm.

Sai lầm thường gặp

Nồng độ cao hơn luôn hiệu quả hơn.
MIC là con số tuyệt đối chính xác.
Truyền liên tục không cần liều nạp.
MAP đạt = tác dụng vận mạch tối ưu.
NMB có tác dụng an thần.
Khoảng TDM là ranh giới hiệu quả/độc tuyệt đối.

Điểm cần nhớ

Dược lực học nối exposure với hiệu quả/toxicity.
Bệnh nặng thay đổi độ nhạy và endpoint.
Kháng sinh có fT>MIC, fAUC/MIC hoặc Cmax/MIC khác nhau.
Tối ưu exposure phải kèm trần độc tính.
Titrate theo endpoint lâm sàng, đánh giá lại và de-escalate.

Tài liệu tham khảo

Tài liệu phục vụ học tập, không thay thế MIC interpretation, TDM hoặc titration theo phác đồ địa phương.

Footnotes

Mouton JW, Dudley MN, Cars O, Derendorf H, Drusano GL. Standardization of pharmacokinetic/pharmacodynamic terminology for anti-infective drugs. J Antimicrob Chemother. 2005;55(5):601–607. doi:10.1093/jac/dki079. ↩
Roberts JA, Paul SK, Akova M, et al. DALI: defining antibiotic levels in intensive care unit patients. Clin Infect Dis. 2014;58:1072–1083. doi:10.1093/cid/ciu027. ↩
Abdul-Aziz MH, Alffenaar JWC, Bassetti M, et al. Antimicrobial therapeutic drug monitoring in critically ill adult patients: a position paper. Intensive Care Med. 2020;46:1127–1153. doi:10.1007/s00134-020-06050-1. ↩